การแปลงโชคชะตาของเซลล์มีบทบาทสำคัญในการวิจัยโรคมะเร็ง วิธีที่เซลล์เปลี่ยนความเร็วไปสู่ตัวตนของพวกเขาที่เรียกว่า "การเปลี่ยนแปลงชะตากรรมของเซลล์"การแปลงโชคชะตาของเซลล์มีบทบาทสำคัญในการวิจัยโรคมะเร็ง สล็อต

C/EBPαR35A มีปฏิสัมพันธ์กับ PU.1 รุนแรงกว่า C/EBPα ที่ไม่ถูกผสมพันธุ์ ซึ่งแสดงไว้ที่นี่โดยการทดสอบที่ให้คะแนนความใกล้เคียงของแอนติบอดีต่อโปรตีนทั้งสอง เครดิตรูปภาพ: Thomas Graf/Centre for Genomic Regulation

การศึกษาที่เพิ่งตีพิมพ์ในวารสารeLifeมีความสำคัญต่อการวิจัยโรคมะเร็ง เนื่องจากความผิดพลาดในการกำหนดชะตากรรมของเซลล์มักนำไปสู่มะเร็ง ในที่สุดการวิจัยอาจส่งผลให้เกิดเทคนิคใหม่ในการเร่งหรือควบคุมกระบวนการระดับโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็งC/EBPα (CCAAT/enhancer-binding protein alpha) ซึ่งเป็นโปรตีนที่ควบคุมการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เม็ดเลือดขาว B ไปเป็นแมคโครฟาจ ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันอีกประเภทหนึ่ง มีความสำคัญต่อการศึกษานี้ โปรตีนที่เรียกว่า C/EBPα เป็นปัจจัยการถอดความ ซึ่งส่งผลต่ออัตราการถอดความ ซึ่งเป็นขั้นตอนเริ่มต้นที่ส่งผลให้มีการกระตุ้นหรือหยุดการผลิตโปรตีน

ปัจจัยการถอดความเชื่อมโยงกับลำดับดีเอ็นเอเฉพาะในพื้นที่ควบคุมของยีน ปัจจัยการถอดความมีความจำเป็นต่อการเจริญเติบโตและการทำงานของเซลล์ ตลอดจนการจำแนกความแตกต่างของเซลล์ชนิดหนึ่งไปสู่อีกเซลล์หนึ่งในระหว่างการพัฒนา

เอนไซม์สามารถเปลี่ยน C/EBPα เช่นเดียวกับโปรตีนอื่นๆ โดยการเพิ่มหมู่เมทิลให้กับกรดอะมิโนเฉพาะ ปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนสามารถได้รับผลกระทบอย่างมากจากการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้

นักวิทยาศาสตร์ค้นพบว่าการทิ้งอาร์จินีนที่ตกค้างของ C/EBPα ที่ไม่มีเมทิลเลตไว้หนึ่งส่วนจะช่วยเร่งกระบวนการที่เซลล์ B เปลี่ยนเป็นมาโครฟาจได้อย่างมีนัยสำคัญการศึกษายังค้นพบว่าเอนไซม์ Carm1 มีส่วนเกี่ยวข้องกับเมทิลเลชันของสารตกค้างอาร์จินีนที่เฉพาะเจาะจงนี้ จากการศึกษาก่อนหน้านี้ หนูที่ขาด Carm1 สามารถต้านทานต่อมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันชนิดไมอีลอยด์ที่เหนี่ยวนำได้

นักวิจัยตั้งสมมติฐานว่ากระบวนการที่ค้นพบในการศึกษานี้อาจช่วยอธิบายได้ว่าทำไม C/EBPα ในรูปแบบที่ไม่มีเมทิลเลตจึงเป็นตัวกระตุ้นการสร้างความแตกต่างของมาโครฟาจที่แข็งแกร่งกว่าสารเมทิลเลต เนื่องจากมาโครฟาจเป็นเซลล์ที่ไม่แบ่งตัว จึงอาจจำกัดการพัฒนาของเซลล์มะเร็ง

การทำความเข้าใจว่าการเปลี่ยนแปลงชะตากรรมของเซลล์สามารถเร่งหรือชี้นำได้อย่างไร เราจึงค้นพบเบาะแสใหม่สำหรับการวิจัยโรคมะเร็ง ตัวอย่างเช่น การกำหนดเป้าหมายความสมดุลระหว่าง C/EBPα ในรูปแบบเมทิลเลตและแบบไม่มีเมทิลเลตสามารถช่วยให้เราเข้าใจว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันแยกแยะความแตกต่างอย่างไร และในที่สุดก็นำไปสู่แนวคิดใหม่สำหรับการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวบางรูปแบบ ”ดร. โทมัส กราฟ ผู้เขียนอาวุโสด้านการศึกษาและนักวิทยาศาสตร์อาวุโส ศูนย์ควบคุมจีโนมการค้นพบนี้เกิดขึ้นในขณะที่ใช้แบบจำลองของมนุษย์และเมาส์เพื่อค้นหาการกลายพันธุ์ของ C/EBP ที่ส่งผลต่อประสิทธิภาพของการแปลงชะตากรรมของเซลล์เมื่อผู้เขียนตรวจสอบรูปแบบกลายพันธุ์ของ C/EBPα ที่เรียกว่า C/EBPαR35A พวกเขาค้นพบตำแหน่งของกรดอะมิโนที่สำคัญภายใน C/EBPα การกลายพันธุ์นี้เพิ่มความเร็วที่เซลล์ B สามารถแปลงเป็นมาโครฟาจได้อย่างมีนัยสำคัญ

C/EBPα กระตุ้นการแปลงเซลล์โดยการโต้ตอบกับปัจจัยการถอดรหัสอื่นที่เรียกว่า PU.1 ซึ่งจำเป็นสำหรับการพัฒนาเซลล์ภูมิคุ้มกันและมีอยู่แล้วในเซลล์ B

C/EBPαR35A แสดงสัมพรรคภาพการสัมผัสที่สูงขึ้นอย่างมากกับ PU.1 ซึ่งเร่งอัตราที่โปรตีนทั้งสองรวมกันเพื่อปิดเสียงยีนที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ B และเปิดใช้งานยีนที่เกี่ยวข้องกับมาโครฟาจตัวอย่างของกลไกอีพิเจเนติกคือเมทิลเลชั่นของ C/EBPα สิ่งเหล่านี้คือระบบที่เปลี่ยนแปลงวิธีอ่านจีโนม ซึ่งเป็นคู่มือที่พบในแต่ละเซลล์ของร่างกายมนุษย์

ยาที่ส่งผลต่อกลไก epigenetic ตามที่อธิบายไว้ในการศึกษานี้อาจเปลี่ยนแปลงการทำงานของปัจจัยการถอดความและแก้ไขเซลล์ที่หลงผิด เช่น ที่พบในมะเร็งและมะเร็งเม็ดเลือดขาว ”

ดร. อาคิม เลอทซ์ ผู้เขียนและศาสตราจารย์อาวุโสด้านการศึกษา Max Delbrück Centerดร. Leutz กล่าวเพิ่มเติมว่า “ ในกลไกใหม่นี้ PU.1 ถูกกระตุ้นโดย C/EBPα เพื่อเปลี่ยนจากตัวควบคุมเซลล์ B ไปเป็นตัวควบคุมมาโครฟาจ ซึ่งเป็นกลไก "เปิด-ปิด" ที่สวยงามซึ่งรับประกันการสร้างเซลล์ที่โตเต็มที่อย่างซื่อสัตย์ หลีกเลี่ยงการก่อตัวของเซลล์ที่ "สับสน" ซึ่งมักพบในมะเร็งเม็ดเลือด จึงอาจพบยาที่มุ่งเป้าไปที่กลไกนี้เพื่อแก้ไขข้อบกพร่องดังกล่าว ”ผู้เขียนของการศึกษายืนยันว่ากระบวนการทั้งสองเชื่อมโยงกันและยังมีอะไรอีกมากที่ต้องเรียนรู้เกี่ยวกับสิ่งที่มีอิทธิพลต่อความเร็วและทิศทางของการตัดสินใจชะตากรรมของเซลล์ ตัวอย่างเช่น เซลล์หลายชนิดในร่างกายพัฒนาตามลำดับจากสเต็มเซลล์ได้อย่างไร แอปพลิเคชันเพื่อความเข้าใจที่ดีขึ้นว่าเซลล์กลายเป็นใครและควบคุมกระบวนการได้อย่างไร ตั้งแต่เวชศาสตร์ฟื้นฟูไปจนถึงการเพิ่มประสิทธิภาพการรักษามะเร็ง