เชื่อกันว่ามังกรโคโมโดแตกต่างจากบรรพบุรุษของออสเตรเลียเมื่อประมาณ 4 ล้านปีที่แล้ว อย่างไรก็ตาม หลักฐานฟอสซิลจากควีนส์แลนด์บ่งชี้ว่ามังกรโคโมโดวิวัฒนาการจริงในออสเตรเลีย ก่อนจะแพร่กระจายไปยังอินโดนีเซีย บันทึกที่เก่าแก่ที่สุดของมังกรโคโมโด มังกรโกโมโด บนฟลอเรสมีอายุมากกว่า 1.3 ล้านปีที่แล้ว ระดับน้ำทะเลที่ลดต่ำลงอย่างมากในช่วงยุคน้ำแข็งที่ผ่านมาได้เผยให้เห็นพื้นที่ไหล่ทวีปอันกว้างขวางที่มังกรโคโมโดเคยตั้งรกรากอยู่ และกลายเป็นที่โดดเดี่ยวในแนวเกาะในปัจจุบันเมื่อระดับน้ำทะเลสูงขึ้นหลังจากนั้น ฟอสซิลของ สปีชีส์ Pliocene ที่สูญพันธุ์ไปแล้ว ซึ่งมีขนาดใกล้เคียงกับมังกรโคโมโดในปัจจุบัน เช่นVaranus sivalensisถูกพบในยูเรเซียเช่นกัน ซึ่งบ่งชี้ว่าพวกมันอยู่ได้ดีแม้ในสภาพแวดล้อมที่มีการแข่งขัน เช่น สัตว์กินเนื้อเลี้ยงลูกด้วยนม จนกระทั่ง การเปลี่ยนแปลงสภาพภูมิอากาศและการสูญพันธุ์ซึ่งเป็นจุดเริ่มต้นของยุคไพลสโตซีน การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมของ mitochondrial DNA แสดงให้เห็นว่ามังกรโคโมโดเป็นญาติสนิท ( พี่น้องตระกูลอนุกรมวิธาน ) ของลูกไม้มอนิเตอร์ ( V. varius ) โดยมีบรรพบุรุษร่วมกันที่แยกจากสายเลือดที่ก่อให้เกิดจระเข้มอนิเตอร์ ( Varanus salvadorii ) ของนิวกินี ]การศึกษาในปี พ.ศ. 2564 แสดงให้เห็นว่าในช่วงยุคไมโอซีนมังกรโคโมโดได้ผสมพันธุ์กับบรรพบุรุษของออสเตรเลียทรายมอนิเตอร์ ( V. gouldii ) ดังนั้นจึงเป็นหลักฐานเพิ่มเติมว่าครั้งหนึ่งมังกรโคโมโดเคยอาศัยอยู่ในออสเตรเลีย การวิเคราะห์ทางพันธุกรรมบ่งชี้ว่าประชากรจากทางเหนือของ Flores มีความแตกต่างทางพันธุกรรมจากประชากรสายพันธุ์อื่นด้วยความคล้ายคลึงกันของโคโมโดกับกิ้งก่าขนาดใหญ่ที่สูญพันธุ์ไปแล้ว ฟันของพวกมันจึงถูกใช้เพื่อระบุวันที่และทำนายขนาดของไดโนเสาร์เทโรพอด